Science子刊：新药物或可攻克疼痛与成瘾两大难题

众所周知，疼痛和成瘾会让人抓狂。现在，科学家正在尝试开发一种新药物，或许有一天既可以对抗疼痛，又能够抑制成瘾。

虽然此研究仍然处于早期阶段，但报告称，研究人员已经发现了一种新的小分子，它可以选择性绑定到长靶向酶，停止其在疼痛和成瘾中的作用，同时又不干扰到对健康的细胞功能至关重要的酶。这一新发现的化合物虽然不能很快成为药物，但它开启了相关研究工作的大门。

疼痛和成瘾有许多生物化学根源，这使得它们难以通过不影响细胞中其他关键功能的方式进行治疗。今天，最有效的止痛药是阿片类药物，包括海洛因，羟考酮和氢可酮。这种药物除了中断疼痛，它们还会抑制被称为腺苷酸环化酶（ACs）的酶，这种酶将细胞的能量源ATP转化为参与细胞内化学通信的分子环AMP（cAMP）。长期使用阿片类药物会导致细胞增加ACs的活性来补偿，从而使得cAMP水平激增。当阿片类药物使用者试图停止使用时，其体内cAMP水平仍然很高。不幸的是，减少cAMP水平的药物，如丁丙诺啡却有着有害的副作用。

可以选择性降低cAMP水平的药物候选是一种特定AC酶(AC1)。人类有10种ACs，所有这些都可以将ATP转化为cAMP，但是它们在不同组织中的表达水平不同。在过去的15年中，AC1基因缺乏的小鼠实验显示，它们对疼痛的敏感性降低，对阿片类药物的依赖迹象减少。但AC1，连同其近亲AC8，似乎与海马脑区的记忆形成密切相关。

令人欣喜的是，有动物研究表明，AC1和AC8的记忆形成工作是冗余的。因此，如果AC1被选择性地阻碍，它可能对记忆形成只有很小的影响。这就促使科学家试图选择性地阻止AC1，而保持AC8不变。2011年，由加拿大多伦多大学疼痛神经科学家MinZhuo领导的研究报告称，他们发现一种药物样化合物阻断AC1的效果比AC8好10倍。

普渡大学的ValWatts教授和他的同事则希望做得更好。他们开始了一项化学测试，筛选一小组类似于福斯高林(forskolin)的化合物，借此来寻找抑制AC1而不是AC8的化合物。

他们的研究成果在本月的《科学信号》(ScienceSignaling)指出，在基于细胞的研究中，一种称为ST034307的化合物能抑制AC1并降低cAMP，同时保持AC8不受影响。当给予小鼠时，它也降低其对疼痛的敏感性。

对此，马里兰州巴尔的摩国家药物滥用研究所的副主任AmyNewman表示，美国每年有数万人死于阿片类药物过量。所以，这一不影响阿片受体的止痛药是令人振奋的。

不过，尽管如此，Watts指出，ST034307本身不太可能成为一种好药，因为该化合物似乎仅在相对高的剂量下起作用。他表示，研究团队已经发现一种相关的AC1抑制剂似乎更有效。他们仍然在检测这一药物是否影响动物的疼痛和成瘾，后续还有很长的路要走。不过，这也是个好消息不是吗？

医牛点评：药物成瘾是越来越严重的问题，若新药物能解决疼痛和成瘾两个问题，那就太棒啦！

循证来源：Identificationofaselectivesmall-moleculeinhibitoroftype1adenylylcyclaseactivitywithanalgesicproperties,publishedonlineFeb2017,ScienceSignaling